出品 | 虎嗅医疗组
作者 | 陈广晶
编辑 | 陈伊凡
头图 |视觉中国
“二阳”来了，尽管在很多人看来，新冠病毒早就从谈之色变的“猛虎”变成了“hello kitty”，但是它对少部分人来说仍是危险的。
在5月22日召开的“2023大湾区科学论坛生物医药与健康分论坛”上，共和国勋章获得者、中国工程院院士钟南山透露，基于传染病传播模型SEIRS模型预测，今年的第二波疫情高峰将在6月底发生。
现阶段，新冠疫情抬头的趋势已经显现。“五一”之后，“二阳”、“新冠”重新成为热门话题，陆续有人公开晒出“阳了”的消息，咳嗽、发烧的人又多了起来。
根据北京疾控中心发布的疫情周报，4月24日以来，新冠病毒感染已经超过流感，连续三周排在首位。全市法定报告的16种传染病总病例数超过18000例，相比上一周增长了80%左右。从全国的统计数据看，4月21日以后也有上升的趋势。
全国报告人群新型冠状病毒核酸检测阳性数及阳性率变化趋势
（数据来源于31个省（区、市）及新疆生产建设兵团报告）
来自中疾控官网
按照钟南山所说，这一轮的流行毒株主要是XBB变异毒株。可以预见大多数人症状会很轻，不过在社交平台上，专业人士偶尔透露的“白肺”病例，也不免令人担忧，这种情况会不会发生在自己或亲人身上。
权威期刊Nature于5月17日发表的一份研究则进一步增加了这种忧虑，平添了很多“宿命”色彩。这份研究显示，至少49种基因与新冠重症风险有关联。这意味着，有些人感染新冠之后，很可能天生就更容易发展成重症。
那么基因真的能影响人类感染新冠、发展成重症的风险吗？携带容易发展成重症基因的人接下来又该如何“渡劫”？
重症、轻症全靠命？
5月17日Nature线上刊发了一份英国爱丁堡大学遗传学家、重症监护学顾问肯尼斯·贝利团队所做的研究报告，涉及2000多名研究者、超过2.4万名新冠重症患者，发现了49个基因序列与新冠感染的危重症发生有关，其中16个基因序列此前从未被报道。
报告显示，这些基因的突变与新冠感染者的血栓、呼吸窘迫、败血症等问题有关。这些都是可威胁新冠感染患者生命安全的症状。
基于此，研究者还有更重要的发现，也是这项研究的价值所在，那就是，通过对这些大量感染者样本的生物信息学研究，发现了以往未被报告过的的单核细胞表面蛋白，这些可能是新冠进入细胞的可成药靶点，病毒学专家常荣山向虎嗅分析。
这些首次被报告的潜在靶点包括：炎症信号(JAK1)、单核巨噬细胞活化和内皮渗透性(PDE4A)、免疫代谢(SLC2A5和AK5)以及病毒进入和复制所需的宿主因子(TMPRSS2和RAB2A)。
尽管这一结论仍有待进一步验证，但是，研究者认为，这很可能给新冠病毒感染的治疗，以及其他导致呼吸窘迫或败血症的疾病的治疗提供了思路。
这49个基因序列是如何影响新冠病情严重程度？
新冠病毒感染对一部分人是致命的。根据世界卫生组织（WHO）发布的数据，新冠大流行期间新冠导致寿命损失总年数达到3.368亿年，如果按照其早期公布的2020年、2021年总死亡人数1489万人计算，平均每位死者都折损了约22年的寿命。
实际上，在新冠病毒感染的晚期最有杀伤力，造成患者病情加重出现重症、危重症，甚至死亡的已不再是病毒，而是人体自身免疫系统的“过激”反应。
简单来说，就是在受到病原体等“外来物”刺激之后，人体内会释放出炎症细胞因子作为“先锋”，来激活免疫细胞产生抗体进行小范围抵抗，同时激活更多免疫细胞对入侵者发起大规模攻击。如果派出去的“先锋”失联了，人体就会释放出更多的细胞因子，进而导致“细胞因子风暴”。这种风暴往往是灾难性的，激增的细胞因子会引来越来越多的免疫细胞，对细胞发起无差别攻击，就造成了心、肺、肝、肾等器官的衰竭。
上述贝利团队的研究进一步指出，基因恰是与这种带来危害的免疫反应、免疫细胞的激活有关。
比如，在前述提到的潜在靶点中，“PDE4A”的表达可以调节免疫细胞产生多种炎症细胞因子，用药物抑制PDE4A可以治疗多种炎症性疾病。
再比如，研究者锁定的一种蛋白“ADAMTS13”，可能在血管性血友病因子介导下形成血小板血栓，也可能导致新冠感染危重患者的血液高凝问题。它对应的基因中有一个是潜在的靶点TKY2（虎嗅注：属于JAK，一种细胞内信号激酶）。
该基因发生突变，可以刺激产生多种炎症细胞因子，其中就包括了会引起细胞因子风暴的核心因子。
基于上述原理，理论上，抑制靶点的药物就有望治病救人。
针对TKY2靶点变体JK1、JK2研发的药物巴瑞替尼，在疫情期间就已经得到WHO认可成为用于危重症患者的推荐用药，曾在一项大型试验中得到过将死亡率降低20%的数据。
这些研究不止验证药物疗效，似乎也都在呼应新冠感染中基因主导的“宿命感”。
携带重症基因就在劫难逃吗？
在新冠重症与基因关系研究的背后，临床医生对自身感染新冠病毒发展成重症死亡有很深的担忧与恐惧。
根据Nature撰文，贝利团队研究基因与新冠感染重症的关系，是因为2003年暴发的SARS，其死亡率高达10%左右，医疗工作者是最受威胁的群体，这令他们很紧张，也增加了医疗工作者额外的精神负担。贝利等想通过这项研究给新冠感染和未来可能出现的大流行提供更多治疗选择。
而且这也并非唯一的相关研究。2022年11月英国牛津大学研究者在Nature medicine上刊发的一篇文章显示，携带“HLA-B*15:03”基因的人，更难感染包括新冠病毒在内的几种冠状病毒，也就是人们所说的“天选打工人”；另有“HLA-B*46:01”等基因，使携带者更容易感染新冠。
但是问题是，携带容易得重症基因的人一定会得重症吗？基因能保护人不感染新冠吗？
尽管许多证据指向新冠病毒感染后发展到危重症的患者，其基因突变与病情发展存在某种关联，但是，客观上这种直接关系仍需更多研究证实。
“比如上文中提到的巴瑞替尼，如果相关性很强，将死亡率降低的幅度就该超过50%了。上述研究的样本数量还不够大，也不能与真实世界数据对齐；流行病回溯研究还表明，在2022年10月份之前，有基础病+年过75岁+未接种疫苗，对死亡率的贡献是最大的，研究的样本总量超过了500万或者更多；在中国暴发的疫情也佐证了这样的研究。”常荣山向虎嗅解释道。
常荣山告诉虎嗅，所谓的“天选打工人”，他们携带了某种基因，也并不一定免遭感染，也可以是在即使遭遇了平均感染剂量的新冠病毒，也能在很短时间内清除病毒，比如2天到5天内，而不显现出任何临床症状，简言之，所谓的“无症状感染者”的确存在。
这就是说，没有表现出新冠症状的人，并不一定是没有被感染。在病毒快速变异的几年里，在那些没有采取强制隔离、长时间戴口罩的社会里几乎不存在从来没有被感染过的人，无论基因里携带了哪种独特的基因型，只是有的人感染了却没有被发现而已。
美国一项对儿童的采样研究中就发现99%的儿童体内都有新冠病毒抗体，他们中的半数以上没有接种过疫苗，被发现感染过的比例也不高。但是，他们中抗体阳性率接近了100%。
“这也从一个侧面说明，可能并不存在’天选之子’。”常荣山说。
对于确实至今没有感染过新冠的人，常荣山进一步指出，与其说他们是“天选之人”，不如说是“幸运之子”。因为目前主流的XBB变异株的致病力在总体上比一年前有了显著的下降，如今的“首次感染者”的症状主要集中在发热、嗓子疼，而程度也弱于去年年底的BA5.2，BF.7变异株。“据我了解，在大城市的急诊中，新冠病人在5月的第二周最多，从第三周开始已经在下降了。”
常荣山指出，从目前这波疫情感染者的情况看，发现的“第二次感染者”也远少于“首次感染者”。这也说明上波感染潮给被感染者体带来的抗体起到了很好的保护作用。而仍未感染过的人，可以用更加微小的代价得到这种有力的保护。
同样的，感染后是否得重症也不是基因能左右的，相关的靶点对重症的干预力量也很有限。“靶点太多了。”常荣山向虎嗅表示，而且免疫力低、有基础病的人群，感染了以后也是容易发展成重症，风险不可控。
例如，备受推崇的巴瑞替尼，对死亡率的降低也非常有限。2022年7月发表在权威医学期刊Lancet（《柳叶刀》）上的文献显示，这一药品在一项涉及上万患者的试验中，将重症的死亡率降低比例只有13%了。从这个意义上讲，巴瑞替尼确实可以给重症患者生的机会，但是效果仍然很有限。
更重要的是，无论基因突变是否与新冠感染后发展成重症直接相关，还是基于这一论断的新疗法的诞生，都还需要经历漫长的过程。
从现阶段来说，相比基因，人体免疫系统处于好的状态，对于防感染、防重症来说，都更加具有决定性意义。
四川大学华西医院的耳鼻咽喉头颈外科赵宇团队2021年发表的一项研究结果显示，过敏性鼻炎可对新冠病毒起到保护作用。有过敏科临床专家认为，这是因为过敏性鼻炎可减少血管紧张素转换酶2（ACE2）受体的表达，让新冠病毒无法进入人体细胞，进而形成了保护。
常荣山还从黏膜免疫的角度解释认为，过敏性鼻炎患者的鼻腔黏膜免疫长期处于“警戒”或者活跃状态，即使暴露在病毒之下，新冠病毒也无法从鼻腔破防，从而保护了全身的其他器官免遭感染，这种保护与患者的基因型没有关联。理论上固有免疫中的黏膜免疫系统是呼吸道传染病的第一道防线，只要该系统处于活跃状态，其抗感染作用大于基因型的作用。
常荣山指出，之所以有人出现“二阳”，主要与免疫力低，在聚集的人群中，没有戴口罩，没有勤洗手等原因有关。“这也说明，只要人流增加，个人防护不到位，感染者就会增加。”
对于老人、肿瘤患者等免疫力较弱的群体，重视防护、接种疫苗比盲目相信基因更有意义。