基因编辑治疗常见病的“历史性突破”,却引来安全担忧?
2023-11-15 13:59

基因编辑治疗常见病的“历史性突破”,却引来安全担忧?

本文来自微信公众号:深究科学 (ID:deepscience),作者:周晨,原文标题:《首次!碱基编辑疗法迎来“历史性的突破”,但它的安全问题也来了》,题图来自:视觉中国

文章摘要
近日,基因编辑技术取得了一项“历史性突破”,成功治疗了家族性高胆固醇血症。然而,该技术在试验中引发安全担忧,两名患者出现心脏问题,其中一人甚至因此去世。

• 基因编辑技术的改进使其可以应用于更广泛的疾病治疗领域,不仅仅局限于罕见病和肿瘤治疗。

• 单碱基编辑技术可以精确修改DNA中的单个碱基,提高基因编辑的精确性,相对副作用更小。

• 该技术在治疗家族性高胆固醇血症中取得了不错的效果,成功降低了LDL水平,但在试验中出现了安全问题。

最近,Verve Therapeutics的一项结果表明,对基因编辑技术改进后,或许可以应用到更广泛的疾病治疗领域,不再只是针对罕见病、肿瘤的治疗。


11月12日,在费城召开的美国心脏协会会议(AHA23)上,Verve生物公司称首次使用单碱基编辑(Base Editor,这是我们常提到的CRISPR-Cas9技术的变种,后者在2020年获得了诺贝尔奖)注入到人体中后,成功解决了家族性高胆固醇血症(FH)这样的常见疾病。



但这项试验引发了全新的担忧——两名参与试验的患者在后续引发了心脏病,其中一位更是因此去世。


单碱基编辑是一项新的治疗技术,还是一种高风险的博彩手段?该技术何时能走向临床应用?


单碱基编辑技术小试牛刀?


单碱基编辑技术是由哈佛大学教授刘如谦(David Liu)于2017年推出的一项技术,它是对CRISPR-Cas9系统的改进。


与传统的CRISPR-Cas9系统不同,CRISPR-Cas9系统往往需要通过引入DNA双链切割,来启动细胞内的自我修复机制,这种编辑方式可能导致误差和不可逆转的基因改变。


而单碱基编辑技术则不同,这种技术的主要目标在于修改DNA中的单个碱基,而不是通过切断DNA链条来引发细胞自身修复,因此基因编辑的精确性更高,副作用也会相对更小,缺点只在于不能任意编辑所有碱基。


最近,Verve Therapeutics公司将这项技术应用到治疗家族性高胆固醇血症(FH)患者身上,取得了不错的了治疗效果,也让外界对于基因编辑技术进入常见疾病领域有了全新的认知。


单碱基编辑技术如何降低胆固醇


值得一提的是,此次是单碱基编辑技术在临床应用中的首次尝试,针对的是一种被称为家族性高胆固醇血症(FH)的疾病。


FH形成的病因,是由于部分细胞的基因存在缺陷,导致肝脏无法清除血液中的低密度脂蛋白(LDL),而LDL通常被人认为是一种“坏”胆固醇。因此对于FH患者来说,降低LDL具有重要的意义。


目前,FH患者需要终身服用药物来控制胆固醇水平,这对许多患者来说无疑是无形的“镣铐”,而不服用药物则会增加心脏病或中风的风险。


图源 Cleveland Clinic


具体来说,Verve Therapeutics招募40多名患者参与试验,通过单碱基编辑技术让其永久关闭肝脏中的PCSK9基因来调节胆固醇水平,一次性解决日常药物无法解决的胆固醇控制问题。


为何要作用于PCSK9基因?这是因为它编码的酶能够控制细胞表面LDL受体在细胞内的运动,关闭PCSK9基因之后,就能够有效降低LDL水平。


单碱基编辑技术会对PCSK9基因进行针对性更改,关闭基因,阻止肝细胞产生PCSK9蛋白。


初步试验结果,研究者发现患者PCSK9蛋白的血液水平下降了47%到84%,LDL水平下降了39%到55%,且这一效果在患者群体中持续了长达6个月。


参与这项研究的加州大学洛杉矶分校心脏病专家Karol Watson在新闻发布会上表示,“我们发现通过基因编辑的策略,可持久地降低LDL。而这是以前从未做过的”。


苏黎世大学基因编辑研究员Gerald Schwank对这项研究表示了认可,他提到“在人体内展示基因编辑在肝脏中的高效工作,这是一项突破。”


然而认可之余,也有科学家表示了质疑,这项技术真的能投入临床吗?


单碱基编辑技术安全了吗?


在这项试验中,两名患者在接受编辑器输注后出现了心脏问题,其中一名在接受该疗法五周后死于心脏病发作,另一名在一天后心脏病发作。


尽管公司否认是药物所致,但这一结果还是让不少人产生怀疑。


除此之外,部分患者在接受治疗后,出现了发烧、头痛和身体疼痛等类似流感的症状。


安全性方面的问题连带在股市引发蝴蝶效应,Verve的股价不增反降,在发布会后暴跌了近40%。


意大利米兰学者Luigi Naldini认为,“从科学的角度来看,在解决这项技术的一些关键方面还有很多工作要做。”


一些临床医生也担心单碱基编辑技术的潜在风险。与CRISPR技术一样,单碱基编辑技术可能同样会对其他非靶向基因进行更改。


圣路易斯华盛顿大学医学院的内分泌学家Anne Goldberg认为,虽然Verve的治疗“可能是一个改变游戏规则的方法”,但她想看到更多的安全数据,“在人体中直接进行CRISPR技术还是让人有些不安”。


Verve预计在明年的试验中选择最佳治疗剂量,并在2025年启动2期试验。然而按照FDA对基因编辑疗法的监管要求,他们要对试验参与者进行为期14年的长期跟踪调查,以确保该技术的安全性。


参考资料

1、First trial of ‘base editing’ in humans lowers cholesterol — but raises safety concerns.Nature.

2、Base editing, a new form of gene therapy, sharply lowers bad cholesterol in clinical trial.Science.


本文来自微信公众号:深究科学 (ID:deepscience),作者:周晨

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